米內網專稿(研究員 lily-cha)蛋白酶體是具有多催化活性位點的蛋白酶復合體,負責包括細胞周期調控蛋白和細胞凋亡蛋白在內的細胞內絕大多數蛋白質的降解。研究顯示蛋白酶體抑制劑具有誘導細胞凋亡、化放療增敏等作用。日本武田制藥的Bortezomib(硼替佐米,商品名:VELCADE、萬珂)是首個進行臨床研究的蛋白酶體抑制劑,是全球第一個以蛋白質酶體為標靶治療目標的癌癥用藥,它不像其他靶向治療藥物只是針對某個異常蛋白干預腫瘤細胞多環節異常中的一環,而是開啟了腫瘤細胞通向凋亡的大門。

    2003年5月13日,Bortezomib獲得FDA批準用于治療多發性骨髓瘤患者。2004年4月,Bortezomib在歐洲獲得批準。為了提高全球銷售業績,武田制藥安排旗下的千禧制藥公司(Millennium)負責其美國市場的銷售,而其他國家的銷售則委托強生公司負責。

    多發性骨髓瘤(Multiple Myeloma, MM)占血液系統惡性腫瘤發病率的第二位,常見于老年人群,隨著人口老齡化,其發病率也有所增加。該病于1873年由Rustizky正式命名,系由單克隆的漿細胞異常增生所致的惡性疾病,其特點是異常漿細胞惡性增殖并浸潤骨骼及軟組織而產生M蛋白。臨床表現為骨骼破壞、骨痛、病理性骨折、貧血、高血鈣及腎功能不全等。該病在美國約占全部腫瘤的1%,占血液腫瘤的10%稍多, 年發病率為3/10萬。國內還沒有詳細流行病學資料, 本病發病年齡偏高, 而我國發病高峰期在45~55歲。

    多發性骨髓瘤目前是一種不可治愈的血液腫瘤,近10年的治療突破很大程度上依賴新藥的研發,主要包括蛋白酶體抑制劑硼替佐米、免疫調節劑來那度胺和沙利度胺等。《中國多發性骨髓瘤診治指南(2011年修訂)》發布的治療方案推薦,對年齡≤65歲的患者,應采用硼替佐米、沙利度胺等藥物的誘導治療和干細胞移植,避免或限制使用烷化劑藥物和亞硝基脲類藥物。并且對于適合移植的患者,最佳治療策略是含硼替佐米、沙利度胺等藥物的誘導治療,序貫自體干細胞移植,再使用含硼替佐米、沙利度胺等藥物的鞏固和維持治療。

    沙利度胺(即"反應停")在上世紀五六十年代作為抗孕吐藥曾掀起軒然大波,其不可逆轉的致殘副作用震驚全球,然而,科學家并未全盤否定沙利度胺,經過深入研究發現其對于麻風結節性紅斑及多發性骨髓瘤有良好的治療效果,1998年和2006年FDA分別批準上述適應癥,成為該類疾病的主流用藥。以沙利度胺和硼替佐米為基礎的多發性骨髓瘤治療方案最主要不良反應為周圍神經病,均呈劑量和時間依賴性,硼替佐米發生此不良反應時約70%可逆,約在2~3個月緩解,而沙利度胺則較難逆轉。

    作為全球首個以蛋白質酶體為標靶的癌癥用藥,Velcade為武田賺得盆滿缽滿。武田公司于2008年支付88億美元,購買千年制藥公司與Velcade,作為一枚投入市場的重磅炸彈。同年晚些時候,Velcade就不負眾望完成了武田的預期,2011年更是擠進了全球最暢銷的抗癌藥物前十名。據米內網跨國公司業績顯示,幾年來萬珂全球銷售持續呈現兩位數增長,業績喜人。

    對于Velcade帶給武田的巨額利潤,各大通用名藥企垂涎已久。在其專利即將到期之際,美國華生制藥于去年底向FDA遞交新藥上市申請書,希望公司推出的Velcade仿制藥可獲批上市銷售。隨后武田制藥的相關部門起訴華生制藥,要求在美國專利保護到期之前,華生制藥旗下的阿特維斯制藥禁止銷售Velcade的等效仿制藥。目前看來起訴成功,市場仍是武田的天下。

    2005年Velcade由楊森公司獨家代理進入中國,在中國以商品名"萬珂"上市。硼替佐米的化合物專利是1995年10月27日申請的專利WO9613266,同時申請的還有中國同族專利CN1168633,皆將在2015年專利保護期滿。米內藥品審批數據顯示,2012年開始,已有江蘇豪森等三家企業進行了原料和注射劑的申請,準備沖擊全球首仿。